特约撰稿 | 姣妹崽
来源 | 蒲公英
2022.01.06，国家药监局综合司公开征求《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》意见，此次是GMP细胞治疗产品附录的第二版征求意见稿。
新版本在原版的基础上结合产品特性进行的相应的完善，对于原版本忽略掉的内容加以补充，使得企业的管理有规可循。
01
两次征求意见稿发布的背景不同
原版发布日期2019年11月，2017年国内首个CAR-T受理，2017~2019年期间，国内20多家公司提交30多个项目申请。
国家初步确定细胞治疗产品按照药品进行管理，但是对于产品的特殊性，相应的管理措施应该如何，管理尺度应该如何，可以说是很不清晰的。
新版发布日期2022年1月，国内已有CAR-T产品上市，UCAR-T、CAR-NK等多项细胞治疗技术推进迅速，新技术层出不穷，国内企业发展速度惊人，多家企业产品管线已临近上市阶段，实践经验可以说相对丰富了许多。
此时对附录进行修订，具有更明确的指导意义。
02
整体框架调整
原附录十章共53条，新版十一章53条，增加的一章主要是将供者材料和物料分章节进行阐述，这也足以体现出二者在细胞产品中的特殊性及重要性。
03
定义或范围调整
1) “供体材料”调整为“供者材料”。
2) “阳性供体材料”描述更换为“含有传染病病原体供者材料”；将阳性描述得更为确切。
3) “病毒载体和质粒”范围调整为“直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料（包括：病毒、质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白-RNA复合体等）”。
04
强调生物安全
生物安全依旧是再三强调的重点之一，新版进一步强调生物安全需符合国家对生物安全的相关规定，此处直接链接2021年4月15日起实施的《生物安全方法》。
生产管理中增加废弃物处置相关规定，生产过程中含有传染病病原体的污物、废弃物或可疑污染物品应当原位消毒，完全灭活后方可移出工作区域。
05
提出按注册标准实施
在供者材料的管理、工艺调整的范围控制以及产品放行前的质量评价三方面都有提出按照注册标准实施。
也就是说，在注册阶段就必须明确供者筛查标准和供者材料的质量标准，工艺参数范围（需充分考虑供者材料的差异性），最终产品的质量标准。
在实际执行过程中允许在该标准范围内进行适当调整。
06
物料管理
原版将物料与供者材料划分到一个章节中，对于物料的管理仅有一条简单的描述，来源合法、安全、符合质量标准以及防止引入和传播病原体。
1) 细胞产品的特殊性不仅仅表现在产品本身，同时也体现在生产用的关键物料如病毒载体、细胞因子、生长因子等物料上，明确关键物料的确定须有记录，入厂需检验等，部分物料由于其特殊性，如批量极小（小于1ml），关键物料的管理和检验项目的制定需考虑特定风险及降低风险的其他措施（如加强质量控制）。
2) 不合格材料（包含供者材料、中间产品、成品）的处理须有文件规定，执行有记录。
3) 新增企业对于体外诊断试剂的要求，体外诊断试剂应采用经国家药品监督管理部门批准的体外诊断试剂，企业应该建立对供者材料的检测方法及标准。
07
生产管理
1) 对批次的定义，更贴近GMP正文的描述，强调质量与特性的均一性。明确批量的定义，单一批次所生产出来的所有细胞的总量为该批次生产的批量。
2) 细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料均应进行无菌工艺模拟试验。
3)验证最差条件，不仅包含工艺最差条件，同时厂房如同一生产区域有多条相同生产线的，最多可同时进行生产操作的生产线数量也应当考虑。
4)生产中污染和交叉污染的防控需充分考虑了细胞产品本身的特殊性，结合风险管理和目前的生产现状，细胞培养和生产划分为两个相对独立的阶段进行管理。
08
质量管理
该部分调整的最多的是留样的相关规定。原版仅对成品留样进行了简单的描述，本次增加了供者材料及关键物料留样的要求。
1) 供者材料需留样，不足留样量需书面说明其合理性。
2) 关键物料应在其有效期或货架期内留样，以便调查产品可能出现的质量问题。
3) 成品留样：留样量可适当减少，无法留样时批记录中保留照片（信息完整），根据留样的目的不同，可选择合适的中间产品进行留样。
09
删除内容
1) 第四条，温度对产品的影响：删除过程中温度监控及工艺步骤限时的描述，基于各家工艺技术的不同，根据实际情况自行判定是否进行监控，更为灵活。
2) 第六条：关键人员资质，去除生产负责人、质量负责人和质量受权人相关的资质要求。但关键人员资质依旧应该满足GMP正文中的相应要求。
原版要求至少具有三年或五年生物制品或细胞治疗产品生产、质量管理的实践经验，该要求实质是比正文要求更为严苛的，将此处条件适当放宽，一定程度上也是考虑到细胞治疗行业内人才稀缺的现状。
从事细胞行业的关键人员多数是科研人才居多，在生物技术领域具有相当扎实的专业基础，但在制药领域的经验相对欠缺。
3) 删除“有条件放行产品”
“有条件放行产品”多半是针对制备出的产品在部分检验项目未检测完全，但病人情况极为危机时采取的措施，本次修订将此条款直接删除，一方面降低了用药风险，提升安全性，另一方面也是基于现有检测技术不断更新的基础，对于检测周期相对较长的项目，如支原体、无菌检测，目前已有可与药典推荐的方法等效的技术替代。
整体感受：
1.规定更加接地气，考虑了细胞产品这种特殊的药品在生产管理过程中存在的实际情况，同时也提出了更高的管理要求。 2.认知更全面，原版本更多的基于CAR-T产品进行描述，相关生物材料仅考虑到病毒和质粒，近几年细胞治疗行业的飞速发展，出现的PCCAR-T、CAR-NK、STAR-T、CAR-γδT、TIL等新技术，新版本描述的范围更全面。 3.涉及各方面安全性的内容要求更加严格。 4.全文虽然未提及药品共线生产问题，但从生产管理章节的生产中污染和交叉污染的防控部分可以看出，细胞产品的共线生产是及其常规的操作，那么对于共线生产的评估、管理自然是不能漏下。
关于作者：
姣妹崽，CAR-T细胞疗法技术猿一枚，负责工艺开发到确定生产工艺的全流程工作，参与并完成了多个项目的IND申报工作。
2017年入行至今，见证了CAR-T疗法从混沌起步到现在的火热态势。尽管目前离自己手把手参与研发的产品上市还有一小段距离，但依旧充满希望。
当听到有患者因为使用我们的CAR-T产品癌细胞得以清除，那种自豪感只能自己切身体会，大概是出自对生命本能的敬畏。会在这个行业一直坚持下去，未来可期。
参考内容：
《药品共线生产质量管理指南》
《药品生产质量管理规范》
《中华人民共和国生物安全法》
由于本人学识水平有限，如有描述不合理之处，敬请指正。
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